TOTUM-63 – Stéatose hépatique non alcoolique

NAFL, NASH : nouvelles épidémies, nouveaux besoins de prévention

Les atteintes métaboliques du foie ont émergé comme un sujet de santé publique majeur dans le monde. Elles sont étroitement associées au développement du diabète de type 2 et de l’obésité dans la population.
Le foie gras, ou NAFL (non-alcoholic fatty liver), se caractérise par l’accumulation de triglycérides dans le foie. La NAFL est un état à risque pouvant évoluer vers une NASH, ou stéatohépatite non-alcoolique, qui élève fortement le risque de cirrhose et de carcinome hépatocellulaire et dont le pronostic est sombre.

Selon la World Gastroenterology Organisation, la prévalence de la NAFL et de la NASH a doublé ces 20 dernières années : la NAFL toucherait aujourd’hui 20 à 26% de la population européenne et 20 à 46% de la population des États-Unis.

Aucune solution thérapeutique ni préventive, ayant démontré son efficacité, n’est encore disponible pour ces atteintes hépatiques.

 

Sources : World Gastroenterology Organisation Global Guidelines,
Non-alcoholic Fatty Liver Disease and Non-alcoholic Steatohepatitis, 2012 ;
Younossi et al. Hepatology, 2016 ; Williams et al., Gastroenterology, 2011

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Chiffres clés

Pronostic

38%

de survie à 10 ans : c’est aujourd’hui le pronostic pour les patients atteints d’une NASH.

Source : World Gastroenterology Organisation Global Guidelines.

état à risque

Jusqu'à 40%

des personnes qui présentent une stéatose hépatique non alcoolique (NAFL) développeront à minima une NASH dans les 8 à 13 ans.

Source : EASL-EASD-EASO 2016 Clinical Practice Guidelines on the management of non-alcoholic fatty liver disease. J Hepatol 2016.

TOTUM-63 : un candidat prometteur pour réduire la stéatose hépatique

La substance active TOTUM-63 fait l’objet d’un développement spécifique dans le champ des maladies métaboliques du foie, pour la réduction de la stéatose hépatique non alcoolique, un état à risque de développer une NASH (« maladie du foie gras »). Ce programme est soutenu par des résultats précliniques positifs obtenus sur la stéatose hépatique et le métabolisme des lipides.

Résultats clés

Données précliniques

Les études menées sur des modèles de NAFLDs ont démontré à plusieurs reprises l’efficacité du principe actif TOTUM-63 sur la stéatose hépatique :

  • Réduction de 68% de la stéatose hépatique dans des modèles de diabète
  • Prévention de la stéatose hépatique dans des modèles de régime alimentaire riche en graisses (stéatose hépatique inférieure de 40% par rapport au contrôle)
  • Réversion complète de la stéatose hépatique dans des modèles de stéatose hépatique déjà déclarée

Réversion de la stéatose hépatique par TOTUM-63, dans des modèles précliniques de NAFLDs

Résultats cliniques

TOTUM-63 a fait l’objet d’une étude de Phase I/II achevée en juin 2017 dans une population de volontaires sains. Cette étude a validé la sécurité et la tolérance de ce principe actif sur le plan clinique.

Cette étude de Phase I/II a également montré une amélioration de la sensibilité à l’insuline ainsi qu’une réduction des taux sanguins de cholestérol et de triglycérides. C’est un atout pour la prévention des NAFLDs : la résistance à l’insuline et les dyslipidémies sont reconnues pour leur implication dans l’apparition et la progression de la stéatose hépatique.

Mécanisme d’action

L’étude du mécanisme d’action de TOTUM-63 a révélé une augmentation significative de l’expression génique de Ppar ß/∂ et FXR, deux facteurs de transcription clés du métabolisme énergétique hépatique. En parallèle, TOTUM-63 inhibe quasi totalement l’expression génique de la protéine Fsp27, qui régule le stockage des lipides et s’exprime spécifiquement dans le foie stéatosique.

Ces données ont été obtenues dans un modèle in vivo de NAFLD, après complémentation par TOTUM-63 simultanément à la prise d’un régime riche en graisses pendant 16 semaines.

Effet de TOTUM-63 sur l’expression de PPAR ß/∂, FXR et Fsp27

Un développement clinique de Phase II à venir

TOTUM-63 fera l’objet d’une étude clinique de Phase II dans la population cible, pour démontrer son efficacité à réduire la stéatose hépatique chez des personnes à risque de développer une NASH. La stéatose initiale et son évolution seront évaluées par une méthode non-invasive.

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