TOTUM-63 – Stéatose hépatique non alcoolique

NAFL, NASH : nouvelles épidémies, nouveaux besoins de prévention

Les atteintes métaboliques du foie ont émergé comme un sujet de santé publique majeur dans le monde. Elles sont étroitement associées au développement du diabète de type 2 et de l’obésité dans la population.
Le foie gras, ou NAFL (non-alcoholic fatty liver), se caractérise par l’accumulation de triglycérides dans le foie. La NAFL est un état à risque pouvant évoluer vers une NASH, ou stéatohépatite non-alcoolique, qui élève fortement le risque de cirrhose et de carcinome hépatocellulaire et dont le pronostic est sombre.

Selon la World Gastroenterology Organisation, la prévalence de la NAFL et de la NASH a doublé ces 20 dernières années : la NAFL toucherait aujourd’hui 20 à 26% de la population européenne et 20 à 46% de la population des États-Unis.

Aucune solution thérapeutique ni préventive, ayant démontré son efficacité, n’est encore disponible pour ces atteintes hépatiques.

 

Sources : World Gastroenterology Organisation Global Guidelines,
Non-alcoholic Fatty Liver Disease and Non-alcoholic Steatohepatitis, 2012 ;
Younossi et al. Hepatology, 2016 ; Williams et al., Gastroenterology, 2011

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Chiffres clés

Pronostic

38%

de survie à 10 ans : c’est aujourd’hui le pronostic pour les patients atteints d’une NASH.

Source : World Gastroenterology Organisation Global Guidelines.

état à risque

40%

des personnes qui présentent une stéatose hépatique non alcoolique (NAFL) développeront a minima une NASH dans les 8 à 13 ans.

Source : EASL-EASD-EASO 2016 Clinical Practice Guidelines on the management of non-alcoholic fatty liver disease. J Hepatol 2016.

TOTUM-63 : un candidat prometteur pour réduire la stéatose hépatique

La substance active TOTUM-63 fait l’objet d’un développement spécifique dans le champ des maladies métaboliques du foie, pour la réduction de la stéatose hépatique non alcoolique, un état à risque de développer une NASH (« maladie du foie gras »). Ce programme est soutenu par des résultats précliniques positifs obtenus sur la stéatose hépatique et le métabolisme des lipides.

Résultats clés

Résultats cliniques

Dans le cadre de l’étude clinique de Phase IIA menée chez des sujets prédiabétiques, TOTUM-63 a réduit significativement l’index de stéatose hépatique et le taux de triglycérides sanguins versus placebo. Tous les sujets inclus dans cette étude présentaient au départ un excès de triglycérides sanguins et un index moyen de stéatose (Fatty Liver Index) élevé, supérieur au seuil de 60 qui indique une forte probabilité de  stéatose. Chez ces personnes, TOTUM-63 a réduit, versus placebo :

  • Le taux sanguin de triglycérides de 32,2% ;
  • L’index de stéatose hépatique (Fatty Liver Index) de 18,7%.

Ces résultats constituent une preuve de concept pour la réduction de la stéatose hépatique chez l’Homme. Les détails de cette étude de Phase IIA sont disponibles dans la présentation de l’Entreprise.

Sécurité et tolérance

La sécurité et la parfaite tolérance de TOTUM-63 ont été validées par une étude clinique de Phase I/II chez des volontaires sains, puis confirmées par l’étude de Phase IIA chez des personnes prédiabétiques. Les résultats de l’étude de Phase I/II avaient été sélectionnés par le Congrès de l’American Diabetes Association en juin 2017.

Un développement clinique de Phase II à venir

TOTUM-63 fera l’objet d’une première étude clinique de Phase IIB1 spécifique, pour démontrer son efficacité chez des sujets présentant une stéatose hépatique non alcoolique. La stéatose initiale et son évolution seront évaluées par des méthodes non-invasives.

Mécanisme d’action hépatique

L’étude du mécanisme d’action de TOTUM-63 a révélé une augmentation significative de l’expression génique de Ppar ß/∂ et FXR, deux facteurs de transcription clés du métabolisme énergétique hépatique. En parallèle, TOTUM-63 inhibe quasi totalement l’expression génique de la protéine Fsp27, qui régule le stockage des lipides et s’exprime spécifiquement dans le foie stéatosique.

Ces données ont été obtenues dans un modèle in vivo de NAFLD, après complémentation par TOTUM-63 simultanément à la prise d’un régime riche en graisses pendant 16 semaines.

Effet de TOTUM-63 sur l’expression de Ppar ß/∂, FXR et Fsp27

Données précliniques

Les études menées sur des modèles de NAFLDs ont démontré à plusieurs reprises l’efficacité du principe actif TOTUM-63 sur la stéatose hépatique :

  • Réduction de 68% de la stéatose hépatique dans des modèles de diabète
  • Prévention de la stéatose hépatique dans des modèles de régime alimentaire riche en graisses (stéatose hépatique inférieure de 40% par rapport au contrôle)
  • Réversion complète de la stéatose hépatique dans des modèles de stéatose hépatique déjà déclarée

Réversion de la stéatose hépatique par TOTUM-63, dans des modèles précliniques de NAFLDs

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