TOTUM•448 : réduire la stéatose hépatique non alcoolique

TOTUM•448 est une combinaison unique et brevetée d’extraits végétaux, spécifiquement conçue pour réduire la stéatose hépatique non alcoolique, un état à risque de développer une NASH (« maladie du foie gras »).

La maladie stéatosique non alcoolique du foie ou NAFLD (Non-alcoholic fatty liver disease) constitue un spectre de maladies hépatiques qui s’étend de la stéatose isolée simple (« foie gras ») ou NAFL (non-alcoholic fatty liver) jusqu’à la stéatohépatite non-alcoolique ou NASH (Non-alcoholic steatohepatitis). Caractérisée par une accumulation de lipides dans le foie, la NAFL se présente donc comme un état à risque de développer une NASH, qui élève fortement le risque de cirrhose et de carcinome hépatocellulaire et dont le pronostic est sombre. Le lien étroit entre ces maladies et les désordres métaboliques, obésité, insulino-résistance, dyslipidémie, diabète de type 2, hypertension artérielle, a conduit la communauté scientifique internationale à proposer récemment le terme de stéatose hépatique associée à un dysfonctionnement métabolique ou MAFLD (Metabolic-associated fatty liver disease).

Selon la World Gastroenterology Organisation, la prévalence de la NAFL et de la NASH a doublé ces 20 dernières années : la NAFL toucherait aujourd’hui 20 à 26 % de la population européenne et 20 à 46 % de la population des États-Unis. Aucune solution thérapeutique ni préventive, ayant démontré son efficacité, n’est encore disponible pour ces atteintes hépatiques.

Sources :
– World Gastroenterology Organisation Global Guidelines ;
– Non-alcoholic Fatty Liver Disease and Non-alcoholic Steatohepatitis, 2012 ;
– Younossi et al. Hepatology, 2016 ; Williams et al., Gastroenterology, 2011 ;
¹Nonalcoholic Fatty Liver Disease and Nonalcoholic Steatohepatitis; World Gastroenterology Organization, 2012 ;
²EASL–EASD–EASO 2016 Clinical Practice Guidelines on the management of non-alcoholic fatty liver disease. J Hepatol 2016.

25% des adultes dans le monde présenterait une NAFL ou une NASH. Aux États-Unis et dans les 5 principaux pays européens, ces atteintes du foie concerneraient 130 millions d’adultes.

La NASH est le 2^ème motif de transplantation hépatique aux États-Unis (18% des greffes de foie en 2014), derrière les maladies alcooliques du foie.

12 à 40 % des personnes présentant une NAFL développeront une NASH, entre 8 et 13 ans.

Deux études précliniques ont été menées dans deux modèles de maladie métabolique du foie (NAFL et NASH), qui miment le développement de la pathologie chez l’humain. Elles ont montré l’efficacité de TOTUM•448 sur la stéatose hépatique et l’inflammation, les premières étapes clefs du développement de ces maladies. Elles ont également suggéré une amélioration de certains marqueurs de la fibrose, observée à des stades plus avancés.

Ces résultats très prometteurs contre les maladies métaboliques du foie (NAFL, NASH) ont été présentés au congrès annuel de l’American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) en 2022.

Protocole de prévention

Dans un modèle de NAFL/NASH en cours d’apparition, TOTUM•448 a fortement limité la stéatose hépatique, de manière dose-dépendante. Une limitation parallèle des taux sanguins de lipides, a été enregistrée, suggérant un effet profond de TOTUM•448 sur la régulation de leur métabolisme. Au niveau moléculaire, TOTUM•448 a réduit l’expression de certains gènes impliqués dans l’inflammation hépatique et amélioré certains marqueurs de la fibrose.

Protocole de réversion

Dans un modèle de NAFL/NASH déjà installée, TOTUM•448 a réduit la stéatose, mais également les marqueurs immunitaires de l’inflammation hépatique et le score de ballooning (gonflement des cellules du foie). Parallèlement, TOTUM•448 a produit des effets positifs marqués sur des paramètres métaboliques associés à la maladie (sensibilité à l’insuline, tolérance au glucose).  Au niveau moléculaire, TOTUM•448 a significativement réduit l’expression de gènes impliqués dans l’inflammation et la fibrose hépatique, deux étapes clefs de la progression de la maladie du foie gras.

Le plan de développement sera basé sur une étude au design innovant, en « vie réelle », dans des centres de soins et en lien direct avec la prise en charge des patients. Combiné avec des études cliniques de mode d’action, ce travail au plus près du terrain permettra de positionner TOTUM•448 à la meilleure place dans la prise en charge de la NAFL et la NASH. Les détails seront communiqués ultérieurement.

La stratégie de protection est globale. TOTUM•448 fait aujourd’hui l’objet de demandes de brevet déposées dans 61 pays, dont des territoires clés dans le monde : Europe, États-Unis, Canada, Chine, Russie, Japon, Brésil, Australie.
Le brevet a déjà été délivré dans 48 pays, dont les États-Unis, l’Europe (39 pays), la Chine et la Russie, avec un très haut niveau de protection.